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PTCL的特色與診斷上的陷阱

一般而言，惡性淋巴瘤都有可觸摸的淋巴結腫塊，單區或全身多處淋巴腺腫大，但是PTCL比較容易有不明熱、皮疹皮癢(AIL，ATLL)、皮膚腫塊斑塊(蕈狀皮膚淋巴癌，ALCL)、泛血球貧血，及血球吞噬現象。其臨床表現的多變性常讓醫師無法早期掌握而延後確診，主要是發生於骨髓、肝脾為主的表現以及病理表現不典型，形成診斷上的陷阱。經驗豐富的病理學家除了基本型態學、細胞免疫化學染色 T/B 細胞、CD30標記以外，需加做分子病理學、病毒學如EBV-in situ hybridization檢測，及NFKb1的表現(如NK/T淋巴瘤)，有時候仍需照會他院血液病理學專家，尤其是皮膚淋巴瘤，不易區分蕈狀淋巴瘤與ATLL的淋巴瘤，兩者相似度很高，此時HTLV-1的病毒檢測以及周邊血抹片形態學可以幫忙，最常見的PTCL是非特異性的T細胞淋巴瘤(PTCL-NOS)，另外血管免疫芽細胞淋巴瘤(AIL)容易誤判為血管炎，因為淋巴腺組織中有很多血管及發炎細胞，如嗜伊紅性白血球、漿細胞浸潤，當然免疫球蛋白也會異常增加，有時候可能需要重複切片檢查。

 

以第二常見的NK/T自然殺手細胞淋巴瘤而言又分為鼻型與非鼻形。鼻形NK/T細胞淋巴瘤臨床上以鼻塞表現居多，一半病人會以鼻黏膜腫脹或流鼻血表現，且檢查時常會接觸流血，局部切片組織易誤診為發炎或鼻竇炎，到了疾病中期才會有頸部淋巴解腫大或發燒。切片時因出血之故，檢體取得不足量造成病理診斷上的困難。

 

相對的 B 細胞淋巴瘤的診斷及臨床表現有脈絡可循，陷阱比較少、掌握度高。所以一旦有無法解釋的發燒、血球減少、體重減輕、盜汗、皮膚紅疹及斑塊、肝脾腫大、鼻部出血、鼻塞、鼻腫、四肢無力、神經反射異常(HAM症候群)都應列入考量。

 

檢查

1.常規血液相是必要的，尤其是ATLL淋巴瘤，受了HTLV-1病毒感染，淋巴球的細胞核部分呈現不規則花朵狀裂開，具診斷上的特色，往往也是早期診斷的關鍵，需要仰賴第一線的醫檢師的警覺。有些醫院用自動分析儀會偵測出不正常淋巴球，此時需照會血液科醫師覆閱血液抹片，抽血檢測HTLV-1病毒、免疫酵素法或西方墨點法都可以。生化檢查如乳酸脫氫酶LDH、鈣離子、HIV、EBV-EA、EBV-NA 與血球吞噬現象或NK/T淋巴瘤相關，病毒量檢測與復發也是研究重點。

 

2.CT scan 掃描在疾病分期時是必要的，尤其是肝脾腫大的評估，有些病人沒有淋巴結腫大，肝脾切片是必要手段。正子掃描(PET)常用於濾泡型淋巴瘤及何杰金氏淋巴瘤的分期檢查，亦適用於PTCL作為治療前後之評估。磁振照影(MRI)常用於鼻部、頭頸部，及中樞神經系統之淋巴瘤。或原發於肝脾者。

 

3.Gallium鎵67同位素、SPEC、3D影像掃描也是常用的追蹤性檢查，價格便宜許多；Tc-99M骨骼同位素掃描則使用率少，除非有骨骼侵犯。胸部X光及腹部超音波檢查也有幫助，但不是具決定性的診斷依據。

 

4.骨髓切片及抽吸檢查是惡性淋巴瘤必須做的分期檢查之一，PTCL也不例外。尤其是合併HLH組織型淋巴球增生的血球吞噬現象，只能靠骨髓檢查，PET 掃描不能看出骨髓侵犯。另外染色體檢查以及T細胞接受器基因重組、流速細胞儀分析等檢查皆需要用骨髓血檢查。ALK大細胞淋巴瘤有特殊的染色體互換，不好的多重染色體異常是預後指標之一。

 

5.其他檢查，在腸道的T淋巴瘤者，小腸攝影及大腸攝影也是傳統的檢查；心臟超音波檢查則主要是做為是否適合接受積極性強的化療的評估，中老年人有多重共病者需要評估心博輸出功率，以防止左心室功能不全。

 

PTCL 淋巴瘤的預後指標

傳統評估工具為IPI指標，如年齡、體能、分期、淋巴結外侵犯、LDH值，適用於B淋巴瘤但不適用於PTCL。PTCL常用預後指標為PIT 分數採用年齡、體能、LDH值、骨髓侵犯。有些學者認為除此之外， Ki-67表現於癌細胞中超過75% 或血小板數目少於十五萬也都是不良預後因子，含這些因子中三個及以上者預後不佳。

 

漫談T淋巴瘤的治療

一般而言治療骨幹仍為CHOP或類似化療組合，如 CHOEP合併etoposide或CEOP把小紅莓拿掉以減少心臟毒性。做完六個療程(每3-4周為一個療程)或至少四個療程達到緩解後接續自體幹細胞移植，完全緩解的機率為四成，反應率為七成。若是與HTLV病毒相關的ATLL則改為異體幹細胞移植為佳。但是若為第一、二期病患有30%在全程化療後可以治癒，不需要移植的加持；若是第三、四期且為低風險，則不妨保留自體幹細胞移植到第二線後執行，如大細胞ALCL，也有資深腫瘤專家鍾情於干擾素之維持治療，有一定的好處是可以討論。在英國2018發表的前瞻性研究中，卻發現提前第一線使用移植不會帶來好處(HR=1.02)，只有AIL淋巴瘤有好處，所以提醒我們有討論之處。

 

同樣的現在也有學者為了增加治療效果，在CHOEP六個療程後做自體移植，又再接續使用brentuximab維持，所謂的Echelon-2臨床試驗。醫學的發展就是尋求更好的治療，嘗試新的方法。但是它的價值與好處有待檢驗，同時應該要做藥物經濟學的分析。

 

換言之，積極做移植的成績四年存活機率為六成(歐洲骨髓移植庫)，本土有些資料顯示更佳成績，但是咸信是高度選擇的病人 (具成偏見)非隨機治療。AIL淋巴瘤預後不好，在美國即使接受移植五年存活率只有33%與義大利GELA成績類似。

 

接下來談東北亞常見的NK/T淋巴瘤，早期(1,2期)的治療以同步化放療為主，兩個化療療程合併放療45Gy，得併用白血球生成素以減少感染副作用，緩解後再接受兩個療程的化療DVIP作為加強治療，總共療程前後約五個月，反應率高達九成，五年存活率達八成。早期國家衛生研究院T-1405的成果受限於未預防性使用白血球生成素而導致感染，長期存活率為六成七。目前晚期或有些香港學者偏好使用日本的SMILE方案，其中加入L-Asparaginase(常用於兒童白血病)，也是第二線復發以後推薦的方案。

 

第三個例子是CHOP合併標靶藥物brentuximab，一種單株抗體作用於CD30表現的癌細胞上，嵌合了抑制細胞有絲分裂藥物可以強化療效，主要建議用於有CD30表現高的ALCL淋巴瘤。此種合併標靶的方案也建議用於AIL。

第四個是救援治療用於頑固型病例，常用救援化學治療為ICE,DHAP, GEMOX,bendamustine,EPOCH。

 

以標靶治療為訴求有alentuzumab(抗T及B淋巴球單株抗體), bortezomib(治療多發性骨髓瘤)。Pralatrexate導引到癌細胞內拮抗葉酸轉化還原酶，健保給付有計畫執行自體移植者以取代上述化療。另外有HDAC (histone組蛋白乙醯轉化酶抑制劑)抑制細胞染色質甲基化，使癌細胞無法分裂增生；國外已核准治療CTCL皮膚T淋巴癌如vorinostat, romidepsin；而核准用於治療復發頑固型PTCL如belinostat, chidamide, romidepsin。這些藥物可以單獨使用或合併化療，如gemcitabine, azacytidine(去甲基藥物)，bortezomib(蛋白質體抑制劑)等都是未來臨床觀察的重點。

 

第五個方案是腫瘤免疫治療(IO):目前的觀察是不成功的臨床試驗，結果尚未成熟，不建議單獨使用IO，接受過移植者也不適合。

 

其他治療:其實有些皮膚為主的T淋巴瘤如ALCL， mycosis fungoides蕈狀淋巴瘤對口服13cis維生素A酸，干擾素注射有不錯的長期療效，光照治療仍然是皮膚淋巴瘤之首選；ATLL 有HTLV病毒表現者也有使用抗病毒藥物的做法。

 

結論

PTCL淋巴瘤是複雜、多樣、多變的淋巴瘤，目前的治療成績比不上B淋巴瘤，比何杰金氏淋巴瘤的預後更不好。我們仍有許多臨床上未被滿足的地方，需要血腫科醫師、病理專家及製藥研發公司投入更多的努力才可以克服。至少我們應該將眼前的病理分類、預後評估、治療計畫做得更完善，利用目前擁有的資源執行最好的治療流程。過去我們突破了NK/T的盲點，對ATLL治療成果有改善，期待未來不斷會有突破性的解決方法。 逆轉脂肪肝最佳的治療方式
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