藍鑽雙效威而鋼

台灣的癌症時鐘，每年都越走越快，甚至大腸癌的發生率已經坐上世界第一這個不榮耀的寶座。癌症治療所支出的花費，當然也佔了健保越來越大的比例。健保為了控制支出做了許多努力，比方：總額預算、DRG、高貴藥物的事前審查、事後抽審/核刪、不斷進行藥價調整等等，因此台灣是經濟合作暨發展組織當中，健康醫療相關支出最節約的國家(約占GDP 6%)。

 

B細胞淋巴瘤的治療成果自從rituximab (原廠藥名Mabthera/莫須瘤，機轉為抗CD20之單株抗體)推出後，整個提升病患長期存活率。乳癌之中的Her2陽性乳癌占約30%，原本是生長較快、預後較差的族群，trastuzumab (原廠藥名Herceptin/賀癌平，抗Her2之單株抗體)問世後，不論在術前、術後的輔助性全身治療或轉移性的Her2陽性乳癌，都大大提升這類患者的預後。簡而言之，這些單株抗體藥物，都是現今癌症精準醫療(precision medicine)的最早期也最成功的幾種應用。

  

當一個全新的藥物的機轉被研發出來，並且要往臨床上發展適應症的流程會像是上圖左邊的倒三角形，也就是一開始在實驗室產出之後，經過短暫的細胞株/動物實驗之後，開始推往人體實驗，首先進行藥動學(PK/PD)的研究，並且在第一期人體試驗關切是否有人體所無法耐受之副作用，之後的第二期臨床試驗就會選取一種臨床情境來看對這類患者是否確認有效，第二期臨床試驗的參加人數約數十人至百人，但第三期臨床試驗是隨機分派雙盲的臨床試驗，收案人數通常多達上百人至數千人都有可能，當達到預設的事件發生數時，試驗進行解盲也確認藥物是否能取得單一種臨床情境的適應症。舉Bevacizumab(原廠藥名Avastin/癌思停，抗VEGF單株抗體)為例，Bevacizumab在新藥研發的最初過程，在研究花費上，為了取得各種癌別的適應症，如非小細胞肺癌、大腸直腸癌、子宮頸癌、卵巢癌、星狀細胞癌等等，都是進行許多第三期臨床試驗且證實打敗原有的治療法，才能獲得美國食品藥物管理局(FDA)通過新的適應症。無可否認，每一個新藥經過研發上市，藥廠都進行了時間與金錢的巨大投資，但同時也獲得了專利權15年的保護。

 

對癌症治療很重要的這些單株抗體，幾乎都成了臨床癌症治療的重要基石，提升了患者的存活，同時也拉高了健康醫療的支出。當專利期一過，其他的藥廠也開始投入生物相似藥的製造(這個歷程有點類似學名藥加入市場的過程)，但生物相似藥為蛋白質藥物，分子量通常大到10 – 150 kDa左右。因此並非如學名藥那般簡單的使用化學反應進行合成即可，而必須如同原開發廠製造單株抗體一樣，使用中華倉鼠卵巢細胞(CHO cell)的細胞株，利用質體(plasmid)將與原來單抗完全一模一樣胺基酸序列的DNA送入CHO cell，並選取轉錄、轉譯效率最好的細胞株做培養增殖。

 

問題來了，其他藥廠所生產出的單抗與原本的參考藥物(reference product)是否為完全一模一樣的藥物呢?答案: 既是Yes、亦是No。Yes的原因是胺基酸序列完全相同的蛋白質將會被摺疊成一樣的3D結構，可以想像成骨架/內裝完全相同的兩部車。但是因為細胞在製造蛋白質的過程中，於細胞質中會進行轉譯後修飾(post-translational modification)，最常見就是會進行不同的糖基化(glycosylation)，可以想像成車的外觀被塗成不同顏色。所以生物相似藥的開發過程，最重要的任務是證明這部車色不同的新車的性能是否能夠與原本的車一樣。這時的流程就會改走右邊的正三角形，目的是要加速生物相似藥進入市面的速度。所以當生物相似藥被生產出來，會先在實驗室中重複數十個實驗來證明生物相似藥的物理、化學與生物相關特性，對細胞株的效果都與原本的參考藥物沒有統計學上的差異。經過驗證後，管理當局才能相信這個生物相似單抗與原本的單抗並沒有統計學上的顯著差異。這裡最重要的基本概念是—縱使是原廠製造的單抗，只要是不同批號、不同國家的製造廠，彼此之間所製造的單株抗體也互為生物相似藥，原因就是不同批號的CHO cell所進行的糖基化，基本上各自不可能完全相同。因此新藥廠投入製造生物相似藥的能力如何被認可?目前是以各種測試方法來證明與原本的單抗沒有統計上的差異就行了。但是這樣就夠了嗎?當然不夠，畢竟藥物是要用在患者身上的，所以接下來要走過共三期的臨床試驗，第一期臨床試驗選取健康受試者，比較注射生物相似單抗與原廠單抗是否有副作用上的差異。若兩者無差異，則進行第三期臨床試驗，這時候只差生物相似藥上市前的最後一哩路。拿Bevacizumab做例子，生物相似的單抗並不需要在每一種癌別都進行一次與原廠藥比較的三期試驗，而只要選取一種適應症的病患去進行。患者是經過隨機分派的，而試驗的主要終點(primary end point)也非疾病無惡化存活期(PFS)或總體存活期(OS)，而是腫瘤反應率(ORR)的風險比(risk ratio)，因為PFS和OS反而容易受其他合併藥物或後線治療的影響而容易有差異，若目的是為了比較生物相似藥與原參考藥對患者體內腫瘤的影響，則腫瘤反應率是最不容易被其他因素影響的最適指標。

 

  生物相似的單株抗體最早開始被大量使用是在歐洲的風濕免疫疾病相關的用藥，如infliximab, adalimumab等等，都有超過五年以上的使用時間，有些歐洲國家使用生物相似藥的比率甚至過半，但到目前都尚未有回報副作用與原參考藥物有明顯差異的情況。由風免科單抗的使用歷程可以看到，生物相似藥物進入市場可以促進原藥物開發廠進行藥物價格調整。也會刺激原藥廠繼續做更多的新藥研發，而非固守於那些已過專利期的單抗所帶來的收入。就筆者所知，目前已進入台灣且取得藥物許可證的生物相似單株抗體，包含有Bevacizumab-awwb, Trastuzumab-anns, Trastuzumab-dkst等等，這些藥物對目前台灣的健保體制的健全是相當重要的，畢竟新藥只會越來越多且價格越來越高。對這些已經過專利期保護的單抗，適時的改用生物相似藥或利用共同負擔制(即要使用單株抗體時，若病人/醫師欲使用原廠的單抗時，則必須由健保與病家去共同負擔藥費；若使用生物相似藥，則因為價格可以往下調整，所以可由健保進行支付)或許是台灣在如何讓健保永續的前提下，進行健保會、民眾與藥廠的多方對話，在減少對生物相似要的誤解後，再討論如何在臨床上使用生物相似藥以利全民健保之永續發展。

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